Ditropan (Oxybutynin) mot hyperhidros

Av Carl Swartling

Regionernas riktlinjer vid behandling av hyperhidros bryter mot viktiga etiska principer, såsom att behandla ett lokalt problem systemiskt (tabletter) istället för just lokalt med injektioner av botulinumtoxin eller med mikrovågsterapi (MiraDry). Botulinumtoxin och MiraDry är dessutom godkända behandlingar av hyperhidros av Läkemedelsverket i motsats till Ditropan.

Långvarig behandling med ett läkemedel (Ditropan) som har effekt på hjärnans funktioner såsom minne och reglering av känslor, rekommenderas av regionerna för att minimera kostnader och detta är djupt oetiskt.

• Hur påverkas studieresultaten hos en 14-årig flicka som medicinerar med Ditropan?
• Hur påverkas en 25-årig man med panikångest vid användning av Ditropan?
• Kan regionerna endast erbjuda Ditropan till en 65-årig kvinna som har demenssjukdom i släkten?

Ditropans effekt på hjärnan

För att förklara varför behandlingen är oetiskt följer en kortare medicinsk text om Ditropans effekt på hjärnan.

Hjärnan använder olika signalsubstanser såsom dopamin, serotonin, noradrenalin och många fler, och i den del av hjärnan som reglerar minnesfunktion och känsloyttringar används acetylkolin. Vid demenssjukdom, såsom Alzheimers, ges medicin för att öka acetylkolinet i hjärnan. Den medicin som regionerna vill ge barn och gamla i första hand vid hyperhidros är något som minskar acetylkolinets effekt i hjärnan, nämligen Ditropan.

Ditropan tillhör en grupp mediciner (antikolinergika) som blockerar receptorer för signalsubstansen acetylkolin. Acetylkolin är mycket vanligt förekommande vid signalöverföring, t.ex. till muskler, spottkörtlar, svettkörtlar, hjärtat m.m., men också mellan nervceller i det centrala nervsystemet. De receptorer som Ditropan blockerar kallas muskarina och finns i 5 olika typer kallade M1-M5. Ditropan binder till alla 5 receptorerna men bäst till M1- och M3-receptorerna. På svettkörtlarna finns gott om M3-receptorer och därav fungerar Ditropan bra hos en del med hyperhidros (1).

Ditropans baksidor

Men problemet är att Ditropan också fäster på M1-receptorn, som finns i stora mängder i hjärnan, bl.a. på hippocampus som är viktig för minne och reglering av känslor (5). Vill ni läsa mer om hippocampus roll så rekommenderar jag ”Hjärnstark” av Anders Hansen. I boken berättar dr Hansen bl.a. om hippocampus och minnets avtagande med åldern, men också hur vi kan motverka detta med motion.

Ditropan har dessutom i kontrollerade studier visat på nedsatt minnesfunktion med olika minnestest (2-4). Minnesförsämringen efter 3 veckors intag av Ditropan var jämförbar med 10 års åldrande av hjärnan (2). Trots objektiv försämrat minne hos Ditropan-deltagarna i studien, upplevde deltagarna inte någon subjektiv försämring av minnet jämfört med placebo-grupperna. Det är känt sedan tidigare att kognitiva biverkningar som nedsatt minne underrapporteras vid utveckling av mediciner – hen märker inte av försämringen subjektivt eller hen kommer helt enkelt inte ihåg att rapportera (5).

Vidare medför Ditropans farmakologiska egenskaper (fettlösligt, neutral laddning och liten molekyl, att substansen lätt passerar över en intakt blod-hjärn-barriär (5). Blod-hjärn-barriären är till för att skydda hjärnan från olika substanser som cirkulerar i blodbanan. Med objektiva metoder såsom att mäta hjärnans elektriska aktivitet (EEG), kan man se att Ditropan hos unga friska män ger en minskad EEG-aktivitet (alpha1, alpha2 och beta1 aktivitet). Detta i kontrast till att andra större, laddade molekyler med antikolinerg effekt inte passerade blod-hjärn-barriären och därmed inte hade Ditropans hämmande effekt på EEG (6-7).

Ditropan påverkar hjärnan negativt

Fortsatt gäller detta även vid studier av sömnens kvalité, där Ditropan vid undersökning med polysomnografi, visade på förkortad REM-sömn (8-9). REM-sömn är en aktiv period i hjärnan under sömn där vi bl.a. drömmer. Senare tids forskning visar att REM-sömnen är viktig för vår minnesfunktion (10).

Som nämnt ovan, så används alltså medicin vid symtomatisk behandling av Ahlzheimers som ökar acetylkolinet i hjärnan för att temporärt förbättra minnesfunktionen, vilket är tvärtemot den effekt som Ditropan har. Därför är det inte så konstigt att Ditropan i flertal studier under senare år har påvisat ökad risk för demensutveckling hos äldre (11-15).

Gray et al. har vidare presenterat data från en studie med 3434 deltagare, 65 år och äldre, utan demens vid studiestart (11). Förekomst av demens och Alzheimers sjukdom undersöktes efter användande av antikolinergika under de senaste 10 åren. Det sammanlagda intaget av antikolinergika var kopplat till ökad risk för demens. Redan intag av en tablett Ditropan om dagen i 3 år ansågs utgöra en hög dosering och var alltså kopplat till ökad risk för demens. Därför efterfrågar författarna en större medvetenhet kring de potentiella risker som finns vid användning av antikolinergika och minska användningen över tid.

Risacher et al. har dessutom, med bildanalys av hjärnan, sett att de patienter som använde antikolinergika utvecklade hjärnatrofi = hjärnförtunning (bl.a. tinningsidan där hippocampus finns) jämfört med de som inte tog antikolinergika (14).

Sammantaget kan vi fråga oss vad regionerna tjänar på att ge medicin som påverkar hjärnan negativt istället för att behandla med lokalt verkande botulinumtoxin eller MiraDry?

Källhänvisningar

1. Wolosker N, de Campos JR, Kauffman P, Puech-Leão P.Wolosker N, et al. A randomized placebo-controlled trial of oxybutynin for the initial treatment of palmar and axillary hyperhidrosis. J Vasc Surg. 2012 Jun;55(6):1696-700. doi: 10.1016/j.jvs.2011.12.039. Epub 2012 Feb 16.
2. Kay G, Crook T, Rekeda L, Lima R, Ebinger U, Arguinzoniz M, et al. Differential effects of the antimuscarinic agents darifenacin and oxybutynin ER on memory in older subjects. European urology. 2006 Aug;50(2):317-26. PubMed PMID: 16687205.
3. Katz IR, Sands LP, Bilker W, DiFilippo S, Boyce A, D’Angelo K. Identification of medications that cause cognitive impairment in older people: the case of oxybutynin chloride.
   Journal of the American Geriatrics Society. 1998 Jan;46(1):8-13. PubMed PMID: 9434659.
4. Wesnes KA, Edgar C, Tretter RN, Bolodeoku J. Exploratory pilot study assessing the risk of cognitive impairment or sedation in the elderly following single doses of solifenacin 10 mg. Expert opinion on drug safety. 2009 Nov;8(6):615-26. PubMed PMID: 19747069.
5. Chancellor M, Boone T. Anticholinergics for overactive bladder therapy: central nervous system effects. CNS neuroscience & therapeutics. 2012 Feb;18(2):167-74. PubMed PMID:
6. Pietzko A, Dimpfel W, Schwantes U, Topfmeier P. Influences of trospium chloride and oxybutynin on quantitative EEG in healthy volunteers. European journal of clinical pharmacology.
   1994;47(4):337-43. PubMed PMID: 7875185.
7. Todorova A, Vonderheid-Guth B, Dimpfel W. Effects of tolterodine, trospium chloride, and oxybutynin on the central nervous system. Journal of clinical pharmacology. 2001 Jun;41(6):63644. PubMed PMID: 11402632
8. Diefenbach K, Donath F, Maurer A, Quispe Bravo S, Wernecke KD, Schwantes U, et al. Randomised, double-blind study of the effects of oxybutynin, tolterodine, trospium chloride and placebo on sleep in healthy young volunteers. Clinical drug investigation. 2003;23(6):395-404.
   PubMed PMID: 17535050.
9. Diefenbach K, Arold G, Wollny A, Schwantes U, Haselmann J, Roots I. Effects on sleep of anticholinergics used for overactive bladder treatment in healthy volunteers aged > or = 50 years. BJU international. 2005 Feb;95(3):346-9. PubMed PMID: 15679791
10. Boyce R et al. REM sleep and memory. Curr Opin Neurobiol. 2017. PMID.28544929 Review.
11. Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA internal medicine. 2015 Mar;175(3):401-7. PubMed PMID: 25621434. Pubmed Central PMCID: 4358759.
12. Yu-Wan Yang et al. Association between different anticholinergic drugs and subsequent dementia risk in patients with diabetes mellitus. PLoS One. 2017; 12(4): e0175335.
13. Welk B, McArthur E. Increased risk of dementia among patients with overactive bladder treated with an anticholinergic medication compared to a beta-3 agonist: a population-based cohort study. BJU Int. 2020;126(1):183-90.
14. Risacher SL, McDonald BC, Tallman EF, et al. Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults. JAMA Neurol.2016;73(6):721–32.
15. Chancellor M, Boone T. Anticholinergics for overactive bladder therapy: central nervous system effects. CNS Neurosci Ther. 2012;18(2):167-74.